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探讨 | 改良型新药的临床试验进展及开发思路

发布时间:2022-09-19

前言  改良型新药临床试验
 

2020年CDE发布《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》。
 

·指导原则指出改良型新药是在已知活性成分的基础上,对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化,具有明显临床优势的药品。
·与全新靶点和结构的创新药相比,改良型新药具有更多可借鉴的已知活性成分药品的研究数据,可缩短临床研发的周期。
·改良型新药需要立足于明确的临床需求,能够体现显著的临床优势即患者未被满足的临床需求。新药或新的治疗手段可显著提高疗效;或在不降低疗效的同时,显著降低当前用药患者的不良反应或用药的相关风险;或显著提高患者的依从性。


在改良型新药中,2.2类药物相对简单。
 

·该类药物不改变原料药的药理活性,主要通过新剂型或新工艺的改进,体现产品的临床优势,具有明确的开发目标。
·该类药物因活性成分未变化,一些非临床和临床数据可以与已上市剂型进行桥接。资金投入的风险较低、成本也相应较低。 


针对该指导原则,结合上述2.2类改良型新药的特点,此类药物针对特殊人群的新剂型获批的概率较大。如具有精神障碍的病人、阿尔兹海默症患者、婴儿和儿童等特殊患者,研发人员可以考虑将口服的片剂或胶囊剂改剂型为更容易服用的口崩片、口溶膜或皮肤外用贴剂,以达到提高患者的顺应性的目的。 

目前国内2.2类改良型新药,如已上市的奥氮平口溶膜、孟鲁司特钠口溶膜,临床评价方式均为与已上市的剂型开展生物等效性研究(BE试验)。

本文章以托法替布缓释片和托吡酯缓释胶囊为案例,讲述两种缓释制剂临床试验,以及对改良型新药临床开展的启示。

 

案例  托法替布缓释片

 

托法替布片为首个作用机制的JAK通路抑制剂,是治疗类风湿关节炎疾病的药物。该药物最初上市剂型为片剂,随后缓释片上市。

 

托法替布缓释片临床研究过程中,并未开展验证性临床,而是将速释制剂的数据进行巧妙桥接,豁免验证性临床试验。托法替布缓释片临床研究如下:

 

❖ 托法替布速释片与缓释片生物等效性研究

 

·单剂量研究中(服用1天),托法替布缓释片11mg(qd)与托法替布片5mg(bid),开展BE试验。

·多剂量研究中(连续服用5天),托法替布缓释片11mg(qd)与托法替布片5mg(bid),开展BE试验。

 

结果如下:
 

图1:托法替布速释片与缓释片生物等效性结果

(单剂量和多剂量)
 

图2:托法替布速释片与缓释片PK曲线

 

结论
 

·单剂量试验中,两个剂型PK参数,Cmax和AUC值90%置信区间在80.00%-125.00%之间,满足生物等效的标准。

·多剂量试验中,两个剂型PK参数中,Cmax和AUC值生物等效,但是Cmin和Ctrough值,缓释制剂偏慢,不满足生物等效性标准。

 

❖ 桥接速释制剂PK/PD数据

 

多剂量试验中,稳态状态下,缓释制剂的Cmin和Ctrough值与速释制剂生物不等效,Cmin值较缓释制剂低约29%,Ctrough值低约26%。

 

为验证Cmin和Ctrough值对于药效影响,列举了速释制剂的PK/PD研究结果,不同规格制剂的PK和PD的研究如下表:

 

图3:不同规格制剂PK结果

 

图4:不同规格制剂PD结果

 

结论
 

本品种PD研究中以美国风湿病学会(ACR)规定观指标,若患者达到20%、50%或70%的缓解,即达到ACR20、ACR50或ACR70缓解。
 

上述结果,美国风湿协会认为20mg(qd)和10mg(bid)的疗效一致。而两者的PK参数中Cmin值降低7倍(约为86%),该值远远大于缓释制剂11mg(qd)和速释制剂5mg(bid)的差异(降低约29%)。因此缓释制剂和速释制剂虽Cmin和Ctrough值有差异,但并不影响的药效,两种制剂的药效一致。

 

❖ 总结
 

托法替布缓释制剂临床试验中开展了食物对于药物吸收的影响,利用不同制剂释放的溶出与PK的关系建立IVIVC模型,确定溶出的标准。基于上述的临床试验研究,本品种的缓释制剂未开展验证性临床。

 

案例  托吡酯缓释胶囊
 
❖ 速释和缓释制剂生物等效性

 

缓释制剂临床研究中,与速释制剂开展生物等效性试验,结果如下:

 

图5:速释制剂与缓释制剂PK曲线

 

图6:速释制剂与缓释制剂PK参数

 

速释制剂与缓释制剂PK参数相比,Cmax,ss值、Cmin,ss值和AUC0-24值的90%置信区间均在80.00%-125.00%之间,两种制剂生物等效。

 

除此之外,该试验中也分析了不同时间段,两种制剂药动学的差异,如图所示:

 

图7:速释制剂和缓释制剂Ct值的生物等效性

 

图8:速释制剂和缓释制剂AUCt值的生物等效性

 

两种不同剂型,对比了不同时间段的PK差异,几乎全部数据均在80.00%-125.00%之间。受试者服用过程中,两种剂型药动学一致。

 

❖ 不同规格间PK对比

 

缓释制剂上市规格较多,临床试验过程中,也对比了不同规格制剂的PK,如下图所示:

 

图9:托吡酯缓释胶囊不同规格的PK参数

 

❖ 与软性食物一同服用
 

缓释胶囊为小丸组成,试验中对比胶囊与胶囊内容物+苹果酱的等效性试验,如下表:

 

图10:不同服用方式PK参数
 

数据表明两种服药方式生物等效,表明该胶囊服用时可去掉囊壳,胶囊内容物与软性食物一同服用。

 

❖ 总结
 

托吡酯缓释胶囊临床试验中开展了食物对于药物吸收的影响,但并未建立IVIVC模型,溶出标准是根据一年内商业批样品的溶出情况进行制定。基于缓释制剂与速释制剂生物等效性,并在每个时间段均为生物等效,因此该缓释制剂剂型未开展验证性临床。

 

结语
 

托法替布缓释片和托吡酯缓释胶囊是缓释剂型中豁免验证性临床的代表:

 

·托法替布缓释片巧妙地与速释片剂数据进行桥接,证明缓释制剂的有效性;

·托吡酯缓释胶囊将每个时间段的药动学参数与片剂进行比较,证明两种制剂的差异较小。实现豁免验证性临床。 

 

在开发改良型新药尤其改剂型品种时,企业往往希望采用较少的临床试验,证明与已上市剂型无差异。基于上述两个品种豁免验证性临床案例,给我们改良新药物的临床试验提供新的思路。

 

·2.2类改良新药物中最为常用的评价方法,即与已上市剂型开展生物等效性研究(BE试验)。

·基于剂型、药物性质和吸收的特点,改良型药物与已上市品种,生物等效性较为困难。而改良型新药具有很高的临床价值,我们能否考虑采用药效(PD)的方式评价两种剂型的差异。

·基于不同剂型特点,改剂型与已上市的剂型,并不是所有的PK参数均满足生物等效性标准,我们能否考虑采用PK/PD的模型,证明两种剂型的有效性。
 

参考文献:

《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》

《Xeljanz (tofacitinib) Extended Release (XR) Tablets》

《Drug Approval Package》

 

以上为笔者的个人思考,欢迎大家进行交流。

 

-END-
 


 

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