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收藏!老年人药品研发注意事项汇总

发布时间:2022-07-07

2021年5月11日,第七次全国人口普查结果显示:我国60岁及以上人口为26402万人,占18.70%;其中,65岁及以上人口为19064万人,占13.50%。预计2050年我国60岁以上的老年人口将达到4亿。 

由于老年人肝肾功能不全,代谢能力差,用药剂量低、不良反应发生率高、用药依从性差等众多特点,且随着我国老年人口的数量逐年增多,研发出安全的、有效的适用于老年人的药物是国家持续鼓励的事情。本文针对老年用药的特点,梳理了在药学和临床研究过程中的注意事项,望指导同仁进行老年用药药物研发。

 

药学研发
 
1、剂型和给药途径的选择
 
0口服制剂

普通片剂/胶囊剂:不易吞咽,但软胶囊比硬胶囊容易吞咽;也可打开胶囊服用其内容物。
 
分散片(ODTs):易于吞咽,能够快速起效,病人依从性较好。但含大量崩解剂,吸湿性强,对于老年人药物开发而言,需要关注包装容器对老年人的适用性。
泡腾片:方便携带且易于吞咽,但该种剂型给药剂量可能不足。同时,钠含量较高,心血管疾病和高血压的患者应慎用。
 
速释片 & 缓释片:需要完整服用,对于吞咽困难的老年人可能会把药片压碎或咀嚼而进行服用。所有这些处理都可能对药物的有效性和安全性产生影响。对于药片的大小、形状、涂层和易碎性,需考虑到老年人使用的特点。
 
咀嚼片:通常含有大量的糖醇(如山梨醇、甘露醇),在使用多种药物的情况下,关注辅料过量(Excipient Overload)的风险。但对患有唾液减少或咀嚼功能受损的人产生负面影响。
 
口服溶液剂:易于吞咽,给药灵活。通常会出现难以打开容器封口装置的问题,在测量剂量时也会有出错的风险,吸入时也可能会产生泄漏。此外,老年人也可能更难摇动悬浮液、分散体或乳剂以达到均匀性。对于那些限制饮水量的老年人来说,需要大量饮水可能是一个问题。

 
0其他制剂
 
小片药品:即迷你片剂,作为一种适合儿童服用的剂型日益被人们所接受。其优势可能同样适用于老年人。例如,灵活的剂量,易于吞咽,减少或无窒息风险,方便携带,可替代口服液体配方。
 
复方制剂(FDCs):能够有效防止患者漏服某一药品,明显减少服药片数,减少药片负担。对于提高患者治疗依从性,充分发挥联合用药的优势具有重要的临床意义。如:二甲双胍恩格列净片等。

直肠、阴道、尿道用制剂:可在不能口服给药的情况下使用,但可能需护理人员协助。

用于眼部和耳部的制剂、鼻用制剂、吸入和雾化制剂、皮肤外用制剂或经皮使用制剂:尖端划伤可能需护理人员协助,同时注意用药卫生问题。


2、辅料的选择

在人体器官和身体功能受损的情况下,安全风险也随之改变。 
  • 关注与衰老有关的情况,例如:椰子油可能会增加胆固醇水平;糖会增加血糖水平,可能导致龋齿,进一步影响口腔健康。 

  • 注意多种药物联用的情况,例如:山梨醇或甘露醇过量可能导致胃运转时间和通便效果的改变,而导致辅料过量的可能性和相关风险。 

  • 考虑辅料在老年患者的使用制剂中的潜在好处,例如,不同颜色的外观可能提高对药物的识别,减少意外用错药物的风险等。

 

3、包装系统的选择

老年人可能由于缺乏力量和对必要的处理方式理解上有困难而难以打开容器。对于可能在老年人群中使用的药品,需要事先在适当比例的老年人群中确认是否容易打开装药的容器。 

需要考虑患者为克服这些困难而可能采取的“应对策略”。 

如:例如更改剂量频率以与护理人员的来访相适应; 请别人帮忙打开药品包装容器并使容器保持敞开; 将药品从容器中取出并以其它方式对药品进行存储。这些措施可能会影响到产品的稳定性,并改变药物的安全性和有效性。
 

4、其他
 
给药装置的选择:用于老年人的随药物附带的给药装置的设计应特别考虑,如尺寸是否合适、在装置上以老年人可以阅读的方式显示产品名称、明确该设备不应该与其它产品一起使用的信息。
新技术的使用:需要适当针对老年人进行培训,同时也要评估老年人对这种技术的学习性和适宜性。
装药容器的外观和类型:外包装上的特定尺寸、形状和颜色可能有助于区分某一特定类型的产品,尽可能避免用药错误。
 
临床研发
 

对于在老年人中广泛应用的药物,药物研究需要在包括老年人的所有年龄层中开展。进入临床试验的老年人群要具有充分的代表性。 

临床方案通常不应包括人为规定的年龄上限,不排除伴随其他疾病的必要患者。只有通过观察这些患者,才能检测到药物-疾病的相互作用。可能用药人群的年龄越大,越有必要在研究中包含高龄的老年人。

老年患者对药物治疗的反应在很多方面与年轻患者不同,尤其是75岁以上患者差异更大。
 

1、 临床试基本要求
  • 对治疗不只是以老年人为目标人群的疾病药物而言,试验至少需要纳入 100 名老年患者以检测是否存在临床重要差异。

  • 对于用于治疗相对罕见疾病的药物,老年患者数量可相对减少。

  • 当治疗的疾病与高龄相关(如阿尔兹海默病)时,则老年患者需要占受试人群的绝大多数。

  • 所有的临床资料都必须观察是否存在与年龄相关的差异,如不良反应发生率、疗效、和剂量-效应。如果这些相对初步的概括分析显示有重要差异,便需要更深入的评估。

2、 临床试验内容

01 药代动力学研究

绝大多数已知的青年和老年患者的重要差别是药代动力学差别,通常与肝肾排泄功能不全或药物—药物的相互作用有关。

 
开展范围:健康的老年人或在需要用该药物治疗的志愿患者中进行。
 
初始的药代动力学研究:可以在恒定条件下进行小样本预试验,也可以是有充分样本量的大型、单剂量药代动力学研究,其目的比较老年或年轻受试者或患者之间的统计学差异。
 
药代动力学筛选试验

在稳态的条件下,从足够数量的II/III期临床试验的老年和年轻病人中,在血药水平谷值(即在下次给药前)或其他固定时间获得少量 (一个或两个时间点)的血药水平测定值,以观察可能存在的老年人与青年人之间与年龄相关的药代动力学行为差异。

  • 确定老年人或是老年患者的药代动力学行为是否与年轻成人有差异,并指出引起差异的特征非常重要。

  • 如果发现了巨大的(具有潜在医学意义)年龄相关的差异,在初始的药代动力学研究后需进行一个多剂量,样本量充分的药代动力学研究。

  • 针对药代动力学筛选试验,小的差异无重要的临床意义,当发现了较大的差异,除非筛选结果获得的信息足够,需要进行正式的药代动力学研究。
     

02 药效学/剂量—效应研究

目前已发现的与年龄相关的药效学差异(在所给的血药浓度下,疗效和副作用的增加和减少)太少,故无需将老年患者的剂量-效应或药效学研究作为常规要求。

但以下情况,建议进行独立研究:

  • 镇静/催眠药和其他精神药品或有重要的中枢系统作用的药物,如抗组胺镇静药物。

  • 当在II/III期临床试验的数据库中,年轻人与老年人的亚组比较提示存在具有潜在临床意义的显著年龄相关的药物疗效或不良反应差异,且差异不能被PK差异解释。
     

03 药物-药物相互作用研究

老年患者比年轻患者更可能同时服用其他药物。药物或可能的合并用药的治疗范围(如治疗剂量-毒性剂量的范围)很窄,而且合并用药的可能性很大时,需要考虑做特定的药物-药物相互作用研究。

所需进行的研究必须根据具体情况而定,但推荐遵循以下一般性原则:

  • 地高辛和口服抗凝剂的相互作用研究,因为很多药物能改变这些药物的血清浓度,而且在老年人中应用广泛,并且治疗范围很窄。

  • 主要经广泛肝脏代谢的药物,检测肝酶诱导剂(如巴比妥类)及肝酶抑制剂(如西咪替丁)的影响。

  • 由细胞色素P-450酶代谢的药物,很有必要检测已知抑制剂(例如奎尼丁或酮康唑和大环内酯类抗生素)的影响。

  • 对于非常可能与受试药物联合使用的其他药物,应实施相互作用研究(除非药代动力学筛选已经排除了重要的相互作用)。


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